Експериментальне обґрунтування доцільності застосування вінборону з метою підвищення знеболюючої активності ібупрофену

Abstract

Актуальним напрямом сучасної фармакології є підвищення безпечності нестероїдних протизапальних засобів, оскільки для них притаманні так звані «клас-специфічні» побічні реакції, провідне місце серед яких займає гастротоксичність. В попередніх дослідженнях нами була доведена здатність вінборону нівелювати ульцерогенний ефект ібупрофену (Гладких Ф.В. та співав., 2014), а наявність у вітчизняного спазмолітика доведеної власної болезаспокійливої активності (Степанюк Г.І. та співав., 2007) слугують підґрунтям дослідження впливу вінборону на аналгетичний компонент фармакотерапевтичного ефекту ібупрофену. Мета роботи – провести in silico дослідження взаємозв’язку «молекулярна структура – аналгетична активність» вінборону та експериментально in vivo обґрунтувати доцільність застосування вінборону з метою підвищення аналгетичної активності ібупрофену на моделі ад’ювантного артриту у щурів. Матеріали та методи. Дослідження взаємозв’язку «молекулярна структура – аналгетична активність» вінборону було проведено in silico за допомогою PASS-аналізу спектру біологічної активності, який проводили в режимі online за безпосереднього введення структурної формули вінборону у браузері, використовуючи Marvin JS web-ресурсу «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Аналгетичну активність іn vivo досліджували на моделі гострого термічного болю, який моделювали в загальноприйнятому поведінковому тесті ноцицепції «Гаряча пластинка» (Hot plate). Результати та їх обговорення. За даними PASS-прогнозу, механізмами реалізації болезаспокійливої активності вінборону виступають: аґонізм по відношенню до ванілоїдних (TRPV1) рецепторів. (Pa=0,490; Pi=0,008), аґонізм до μ (mu) – рецепторів (Pa=0,323; Pi=0,036), інгібування GABA (Pa=0,329; Pi=0,089) та ін. Експериментальні дослідження показали, що при комбінованому застосуванні ібупрофену та вінборону аналгетична активність перевищувала аналогічні показники при монотерапії ібупрофеном в дозі 73 мг/кг – на 15,3%, а в дозі 218 мг/кг – на 20,4%. Крім того, варто зазначити, що аналгетична активність при комбінованому застосуванні ібупрофену в дозі 218 мг/кг та вінборону (+39,8%) перевищувала сумарну аналгетичну активність монотерапії ібупрофеном в тій самій дозі (+19,4%) та монотерапії вінбороном (+10,9%), що вказує на потенціювання аналгетичного ефекту обох препаратів при їх комбінованому застосуванні. Висновки. Провідним механізмом в реалізації аналгетичного компоненту вінборону за даними PASS-прогнозу виступає його аґонізм до TRPV1. Результати проведених нами досліджень вказують на здатність вінборону потенціювати антиноцицептивну активність ібупрофену. /// Background. Current direction of modern pharmacology is increasing of safety of NSAIDs, because the so-called "class-specific" adverse reactions are common to them, the leading place among which gastro-intestinal toxicity occupies. In previous studies we have proved the ability of vinboron to neutralize ulcerogenic effect of ibuprofen (Hladkykh F.V. and al., 2014), and the presence in the domestic antispasmodics of the proven analgesic activity (Stepaniuk H.I. and al., 2007) serves as the basis for research of the action of vinboron on analgesic aspect of pharmacotherapeutic effect of ibuprofen. Aim – to conduct research in silico of the relation "molecular structure – anelgetic activity" of vinboron and to prove experimentally in vivo the practicability of using of vinboron with the aim of increasing of the analgesic activity of ibuprofen on the model of adjuvant arthritis in rats. Materials and methods. The study of the relation "molecular structure – activity anelgetic" of vinboron was conducted in silico by dint of PASS- analysis of the spectrum of biological activity, which was conducted online with direct insertion of structural formula of vinboron in browser having used Marvin JS web-resource «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Analgesic activity in vivo was studied on the model of acute thermal pain, which was simulated in the conventional behavioral test of nociception “Hot plate”. The lag of pain reaction was determined at the beginning ("0" day), on 7, 14, 21 and 28 days of experiment. Results and discussion. According to the forecast PASS-implementation mechanisms vinboron analgesic activity serve its agonism towards the vanilloid (TRPV1) receptors (Pa=0,490; Pi=0,008), agonism to the μ (mu) – receptor (Pa=0,323; Pi=0,036), inhibition of GABA (Pa=0,329; Pi=0,089) and others. Experimental studies have shown that the combined administration of ibuprofen and vinboron analgesic activity was higher than the like results by ibuprofen monotherapy at a dose of 73 mg/kg up by 15.3%, and at a dose of 218 mg/kg up by 20.4%. Besides, it is worthwhile noting that analgesic activity during the integrated administration of ibuprofen at a dose of 218 mg/kg and vinboron (+39.8%) was higher than the total analgesic activity of ibuprofen monotherapy at the same dose (+19.4%) and monotherapy vinboron (+10.9%), what points at potentiation of analgesic effect of both drugs during their integrated administration. Conclusions. According to the PASS-analysis, the leading mechanism in analgesic component implementation of vinboron is its agonism to TRPV1. The results of our conducted in vivo studies point at the ability of vinboron to intensify the antinociceptive activity of ibuprofen.