PASS-погноз участия изоформ цитохрома Р450 в элиминации винборона и целесообразность его комбинированного применения с ибупрофеном

Abstract

Дослідження взаємозв’язку «молекулярна структура–активність» вінборону було проведено in silico за допомогою PASS-аналізу спектру біологічної активності, який проводили в режимі onlini за безпосереднього введення структурної формули у браузері, використовуючи Marvin JS web-ресурсу «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Алгоритм роботи програми ґрунтується на аналізі структурних MNA-дескрипторів (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms), набір яких генерується на основі структурної формули та являє собою список атомів, що утворюють молекулу та список зв’язків між ними. Прогноз здатен забезпечити кількісне передбачення понад 4 тис. видів біологічної активності (фармакологічні ефекти, біохімічні механізми дії, ефекти взаємодії з системою метаболізму, ефекти впливу на генну експресію, ефекти впливу на білки-транспортери) із середньою точністю 77-95%. Він здійснюється шляхом аналізу зв’язків «структура-активність» в навчальній вибірці, яка містить інформацію про структуру та біологічну активність понад 300 тис. органічних сполук. В якості вихідної інформації нами було отримано перелік прогнозованих видів активності з оцінками вірогідності наявності кожного виду активності Ра та вірогідності відсутності кожного виду активності Рі, які можуть приймати значення в діапазоні від нуля до одиниці. Чим більше для конкретного виду активності значення Ра та чим менше значення Рі, тим більше шанс виявити дану активність в експерименті. Якщо обмежитись тільки видами активності, з найвищою прогнозованою вірогідністю Ра, то встановлені властивості можуть виявитись лише аналогами відомих фармакологічних препаратів, оскільки вірогідність Ра відображає перш за все схожість структури молекули досліджуваної сполуки зі структурами молекул найтиповіших «активних» речовин навчальної вибірки. Наприклад, якщо при аналізі прогнозованого спектру активностей для дослідження обрати ті, які мають Pa>0,7, то дуже ймовірно, що досліджувана сполука проявить даний вид активності в есперименті, але майже напевно буде аналогом добре відомих фармацевтичний препаратів. За умови значення 0,5<Pa<0,7 речовина менш ймовірно проявляє дану активність в експерименті, але може не мати аналогів. При вивченні активності зі значенням Pa<0,5 вірогідність прояву активності в експерименті низька, але речовина може бути оригінальною хімічною сполукою та започаткувати новий хімічний клас для досліджуваного виду біологічної активності (PASS-assisted exploration of new therapeutic potential of natural products / R. K. Goel, D. Singh, A. Lagunin [et al.] // Med. Chem. Res. – 2011. – Vol. 20, № 9. – P. 1509–1514.).